颅内ORR达91%！肺癌靶向药LOXO-292非小细胞肺癌(NSCLC)最新数据公布！

来源： 2020-09-06 15:07:47

美国纪念斯隆凯特林癌症中心联合得克萨斯大学MD安德森癌症中心研究团队在12个国家的65个中心开展了“selpercatinib治疗RET融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的有效性和安全性”研究，其研究结果于2020年8月27日发表在《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine）上。

RET（rearranged during transfection）是一个原癌基因，位于10号常染色体长臂。RET基因所编码的RET蛋白是一种存在于细胞膜上的受体酪氨酸激酶（RTK），属于钙黏蛋白超家族成员。染色体的重组常会导致RET基因中间断裂后与不同的上游基因发生融合，进而形成驱动肿瘤细胞增殖的融合基因。RET融合是非小细胞肺癌（NSCLC）的致癌驱动因素（1%~2%）。在RET融合阳性的NSCLC患者中，选择性抑制RET的有效性和安全性尚不清楚。

RET的异常激活主要有三种机制，包括框内RET基因融合，RET基因定向突变和RET基因过表达。研究发现，RET基因融合在NSCLC中的发生率为1%-2%，在甲状腺乳头状癌（约占所有甲状腺癌的85％）中的发生率为10％-20％。携带RET基因变异的癌症主要依靠这一蛋白激酶的异常激活促进它们的增殖和生长，因此这些癌症对RET抑制剂非常敏感。

Retevmo是一种RET激酶抑制剂，它可以阻断RET的活性，帮助阻止癌细胞生长。

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商品名：RetevmokzU帝国网站管理系统

通用名：selpercatinibkzU帝国网站管理系统

代号：LOXO-292kzU帝国网站管理系统

靶点：RETkzU帝国网站管理系统

厂家：Loxo OncologykzU帝国网站管理系统

美国首次获批：2020年5月8日kzU帝国网站管理系统

中国首次获批：未获批kzU帝国网站管理系统

获批适应症：非小细胞肺癌（NSCLC）、甲状腺髓样癌（MTC）、甲状腺癌kzU帝国网站管理系统

规格：40mg、80mgkzU帝国网站管理系统

推荐剂量：50公斤以下，120mg；50公斤或以上，160mg；每天2次，口服，直到疾病进展或不可接受的毒性kzU帝国网站管理系统

Selpercatinib（LOXO-292，Retevmo）是礼来公司旗下LOXO Oncology公司研发的高度特异性口服RET抑制剂。它不但可以抑制天然RET信号通路，也可以抑制可能出现的获得性抗性（acquired resistance）机制。此外，selpercatinib还可渗透中枢神经系统（CNS），在临床前模型中显示其在大脑中有抗肿瘤活性。2020年5月8日获FDA加速批准上市，用于治疗成人转移性RET融合阳性NSCLC等3类患者，是FDA批准的针对这一特定患者群的首款高选择性RET单激酶抑制剂。

临床数据

该研究共纳入了105例先前接受过铂类化疗和39例未经治疗的RET融合阳性患者。先前都接受过治疗的患者中，有55%的患者接受过PD-1/PD-L1治疗，48%的患者接受过多靶点激酶抑制剂。所有患者接受160mg Retevmo治疗，每天2次。

研究的主要终点是由独立审查委员会确定的客观缓解率（ORR），包括完全或部分反应。次要终点包括反应时间（DoR）、无进展生存期（PFS）和安全性。

研究数据显示：在先前接受过铂类化疗的患者中，客观缓解率（ORR）为64%（95%，置信区间：54~73），2例患者（2％）完全缓解（CR），65例（62％）部分缓解（PR），30例（29％）疾病稳定（SD），4例（4％）进展（PD），4例（4％）无法评估（NE）；中位持续反应时间（DoR）为17.5个月（95%，置信区间：12.0~无法评估），中位随访时间为12.1个月时，63%的患者仍在持续缓解。

在未经治疗的患者中，客观缓解率（ORR）为85%（95%，置信区间：70~94）；90%的患者在6个月时仍有持续反应。

在11例评估有脑转移的患者中，颅内ORR为91%（95%，置信区间：59~100）。其中，3例患者（27%）完全缓解，7例（64％）部分缓解和1例疾病稳定。中位DoR为10.1个月。

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图注：RET突变靶向药LOXO-292治疗非小细胞肺癌临床数据kzU帝国网站管理系统

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不良反应

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3级或3级以上最常见的不良反应是高血压（14%）、丙氨酸转氨酶水平升高（12%）、天门冬氨酸转氨酶水平升高（10%）、低钠血症（6%）和淋巴细胞减少（6%）。

531例患者中有12例（2%）由于药物相关不良反应而停止治疗。

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结论

携带有RET融合驱动的NSCLC患者具有巨大的未被满足的临床需求，需要个体化的疗法来进行治疗；而且高达50％的RET融合阳性NSCLC患者会发生脑转移。Selpercatinib这项研究结果可以说非常重磅！在既往接受过铂类化疗的患者中，OR达到64%，而既往未接受过全身性治疗的患者OR甚至达到85%！在既往治疗过的具有可测量脑转移病灶的11名NSCLC患者中，有10名观察到了颅内有效性（CNS ORR），所有患者的CNS DoR均大于或等于6个月。kzU帝国网站管理系统